薬物動態情報を活用してみよう

薬物動態って聞いてニガテだなと感じるかたも多いと思います。

筆者自身も学生時代ニガテでした。（今も得意とは言いませんが苦手意識は減りました。）

計算式を暗記して…っていっても覚えられないし…
どのように知識を活用するのかもよく分からないし…

とりあえず単位を取っただけの生きた知識ではありませんでした。

しかし薬剤師として仕事をしていくなかで薬物動態が立ちはだかりました。

そして薬物動態は暗記ではありませんでした。

薬物動態とは体の中で薬がどうなっているかのイメージでした。

薬物動態の考え方を知って体の中で薬がどうなっているのか推測することは投与前、投与中、投与後の症状の変化等を考えるうえでは必須でした。

薬物動態は計算式の暗記ではありません。

この記事で薬物動態の情報をどのように活用するのかイメージをつかんで欲しいと思います。

では薬物動態のパラメータについて見ていきましょう。

バイオアベイラビリティ

バイオアベイラビリティ（F）とは薬物の投与量にたいする全身循環血液に到達した量の比をあらわす薬物動態パラメータです。

バイオアベイラビリティは以下の式であらわします。

例えば、フロセミド錠のバイオアベイラビリティは約50％です。

フロセミド錠20mgを経口投与した場合の全身循環血液に到達した薬物量はバイオアベイラビリティ50％より10mgとなります。

0.5・20＝10mg

50％なので投与した薬物の半分が血液中に到達したということです。

フロセミド注20mgを静脈内投与した場合、直接血管内に入っているため全身循環血液に到達した薬物量は20mgとなります。

同じフロセミド20mgでも静脈内投与と経口投与では全身循環血液に到達する薬物量は異なるということです。

フロセミド注20mg≒フロセミド錠40mg

フロセミド注20mgから同等量の内服に切り替えるときはフロセミド錠40mgになります。

他の例として、抗てんかん薬のイーケプラ®（レベチラセタム）はバイオアベイラビリティがほぼ100％なので、静脈内投与と経口投与の全身循環血液に到達した薬物量はほぼ同量です。

イーケプラ®注500mg≒イーケプラ®錠500mg

半減期

薬物の血中濃度が半分になるまでの時間を半減期といいます。

 

半減期がみじかい薬剤は効果がなくなるまでの時間が速いということです。

半減期がながい薬剤は効果がなくなるまでの時間が長いということです。

体内に蓄積しやすい薬剤になります。

 

また、半減期についてはコチラの記事に考え方を記載していますが、薬を中止後、半減期の5倍以上の時間が経過すると、理論的には95％以上の薬剤が体外に排泄されたと考えます。

分布容積（Vd）

分布容積は体内総薬物量と薬物血中濃度（C）の関係をあらわすパラメータで、以下の式であらわします。

体内のどこにどれだけ分布しているかの目安です。

これを理解するために体内の水分組成について知っておく必要があります。

私たちのからだの約60%は水分であり、このからだの中の水分を「体液」と呼びます。

体液量の割合は、年齢、性別、脂肪量などにより変化します。

一般に小児では水分量が多く、体重の約80%を占めていますが、高齢者や皮下脂肪の多い女性ではその割合が約50%と少なくなります。

体液は、細胞膜を介して「細胞内液」と「細胞外液」に分けられます｡さらに、「細胞外液」は毛細血管壁を介して「組織間液」と「血漿」に分けられます。

体液60％の内訳は、細胞内液40%、細胞外液20％（組織間液15%、血漿5%）となります。

体重60kgを例に分布の目安を見ていきましょう。

ヒトは体重の約60%が水分なので、これを体重60kgのヒトに当てはめると、体内の水分量は約36kg、つまり約36Lとなります。このうち約3分の2（約24L）は細胞内に保持されており、残り（約12L）は細胞外液として存在しています。また、細胞外液の約4分の3（約9L）が間質液で、残り（約3L）が血漿です。

もし薬物が細胞外液（12L）に存在する場合、その薬物が分布している体内の液体総量は12Lとなります。

分布容積を体重当たりの容積で表現すると、12L／60kg＝0.2L／kgとなります。

その薬物が血漿中だけにとどまるような薬物であれば、分布容積はさらに小さくなり、血液容積と同じ3L／60kg＝0.05L／kgとなります。

分布容積が小さいということは、細胞内に取り込まれにくく組織に蓄積しにくいということになります。

フロセミドの分布容積について考えてみます。

IFより『フロセミド20～80mg　0.069±0.006～0.181±0.105L/kg』であり、体重60kgの場合、4.14～6.3Lとなります。

フロセミドは細胞外液に分布する薬剤ということになります。

それに対して分布容積が大きい薬物は、細胞外液の中におさまらず細胞内液にも分布していることになります。

つまり分布容積が大きいことは組織移行性が高いことを示しているのです。

では、アミオダロンの分布容積について考えてみます。

IFより『アミオダロン（急速静注）106±38L/kg』であり、体重60kgの場合、6360Lとなります。

アミオダロンは組織に蓄積する薬剤ということにもなります。脂肪、肝、肺及びリンパ節への移行性は高い薬剤です。そして半減期は19～53日と長い薬剤でした。

添付文書の警告にも肝障害や間質性肺炎と記載されていますが、薬剤が蓄積し長期間薬剤に暴露しているため副作用リスクあることが納得できるかと思います。

このように分布容積が大きな薬物は、組織移行性が高く体内に長く留まる傾向があるため、蓄積によって生じる副作用の注意が必要となります。

分布容積20L以下を細胞外分布型、50L以上を細胞内分布型、その間を中間型として分類します。（20L、50Lはおおよその目安です。）

全血液中薬物濃度/血漿中薬物濃度（B/P）

全血液中薬物濃度/血漿中薬物濃度（B/P）とは血液（blood）のBと血漿（plasma）のPの比です。

実際に研究によって得られたパラメータ値は血漿中薬物濃度によって報告されています。

場合によっては分布容積の分類を過大評価してしまう可能性があります。そのため、血漿から全血液に換算した分布容積Vd(b)を確認する必要があります。

Vd(b)＝Vd/(B/P)

しかしB/Pが測定されているケースは少ないため、B/Pが得られない場合はB/P＝0.5を用います。

Vd(b)＜Vd/0.5

ここでB/P＝0.5を用いる場合なぜ“＜”となっているのか。

B/Pは下記式で表されます。

B/P＝全血液中薬物濃度/血漿中薬物濃度・（1－Ht）
Ht：ヘマトクリット

ヘマトクリットは一定量の血液に含まれる赤血球の容積の割合（％）で、成人男性で40～50％、成人女性で35～45%が基準値となります。

血液は、「“赤血球”・“白血球”・“血小板”の 3 種類の血球」と「血漿」からできています。

• 赤血球の基準値：男性395～540万/μｌ 女性353～484万/μｌ
• 白血球の基準値：3500～9900/μl
• 血小板の基準値：12～40万/μl

血球のほとんどが赤血球となるということが分かります。

他の血球も考慮しまた計算しやすくするためにHt＝0.5（50％）とします。また、薬物がすべて血漿に存在すると仮定すると、

B/P＝1/1・（1－0.5）＝0.5

となります。

薬が血球に分布すればするほど、全血液中薬物濃度/血漿中薬物濃度は1より大きな値となります。

1より大きな値となればB/Pも0.5より大きくなりますよね。

そのため、Vd(b)＜Vd/0.5と“＜”になるのです。

もしVd＝15で細胞外分布型と思ってもB/P＝0.5を考慮するとVd(b)＜30となり細胞外分布型か中間型分類かどちらか分類できません。

クリアランス（CL）

薬物の体内から消失する速度と薬物血中濃度の定数をクリアランスといいます。

 

全身からの薬物の消失を全身クリアランス、腎臓からの薬物の消失を腎クリアランス、肝臓からの薬物の消失を肝クリアランスといいます。

腎臓からの消失とは腎臓から“未変化体”の薬物が尿として排泄されることをあらわします。

尿中未変化体排泄率が重要です。

“未変化体”というのは基本的に薬効を示す成分です。薬効を示す成分が腎臓から消失したので腎クリアランスとなります。

腎クリアランス（CLR）＝全身クリアランス・尿中未変化体排泄率

もし、代謝されて薬の効果をあらわすプロドラッグの場合は薬効を示す活性代謝物の尿中排泄率が腎クリアランスとなります。

 

肝臓からの消失とは肝臓で薬物が代謝を受け、薬効がなくなることをあらわします。

肝クリアランス（CLH）＝全身クリアランス－腎クリアランス

（腎クリアランス以外を腎外クリアランスといいますが、腎外クリアランスのほとんどは肝臓の代謝のため、肝クリアランスとしています。）

フロセミド錠のクリアランスをみていきます。

IFより『クリアランス：7.9±1.1L/h、腎クリアランス：6.5±0.8L/h、腎外クリアランス：1.4±0.3L/h』と記載されています。

このように腎クリアランスとして記載されている場合もありますが、多くはそうではないと思いますので、その場合は尿中未変化体排泄率を知る必要があります。

続いてアミオダロン錠のクリアランスをみていきます。

IFより『クリアランス：143～157mL/min』、『肝臓で代謝された代謝物の胆汁を介した糞排泄が主排泄経路の薬剤である』と記載されているため、クリアランスは肝クリアランスと考えられます。

 

尿中未変化体排泄率により、薬剤の排泄経路の目安が分かります。

尿中未変化体排泄率は腎クリアランスの推測に使用しました。

尿中未変化体排泄率は言い換えると、全身クリアランスに占める腎クリアランスの割合です。

おおまかな基準ですが、尿中未変化体排泄率が70％以上の場合、薬剤の消失経路は腎排泄が主であり、腎排泄型の薬剤となります。

尿中未変化体排泄率が30％以下の場合、薬剤の消失経路は肝代謝が主であり、肝代謝型の薬剤となります。

尿中未変化体排泄率が30～70％の場合は、肝臓の代謝も腎臓からの排泄も両方ともあるため、腎・肝混合型となります。（30％、70％はおおよその目安です。）

腎排泄型の薬剤を腎機能が低下している方に投与した場合、腎臓から薬剤が排泄できず、薬物血中濃度が高くなる可能性があります。

薬物血中濃度が高くなると副作用リスクが高くなるため、腎機能低下患者に腎排泄型の薬剤を投与する場合は、投与量を減らすなど注意が必要です。

同じように、肝代謝型の薬剤を肝機能が低下している方に投与した場合、肝臓で代謝されず薬効がそのまま残っているので、薬物血中濃度が高くなる可能性があります。

肝機能低下患者に肝代謝型の薬剤を投与する場合は、投与量を減らすなど注意が必要です。

データが調査資料に記載されていれば良いのですが、昔からある薬は“該当資料なし”と記載されているケースも多いので、困っちゃいますね。

抽出比（EX）

抽出比(EX)とは血流(QX)によって運ばれてきた薬物濃度の、臓器Xを通過時の低下度のことです。

ここでは腎臓以外で薬物を消失させる臓器を肝臓と仮定しているので、Xには腎臓（R：Renal）または肝臓（H：Hepatic）が入ります。

腎排泄型の薬剤は腎抽出比を、肝代謝型の薬剤は肝抽出比を考えます。（腎排泄型の薬剤の肝抽出比を考えたところで影響を与える可能性は低いです。）

抽出比が0.3より小さい場合は消失能依存型、0.7より大きい場合は血流速度依存型、0.3～0.7を中間型とします。

消失能依存型の薬剤は薬物の消失は臓器クリアランスによる影響を受け、血流速度依存型は薬物の消失は血流速度が律速になります。

腎機能障害を例にすると、腎臓自体に原因がある場合（腎性）が原因で尿量が減る場合が消失能依存型、腎臓への血流が低下する場合（腎前性）が原因で尿量が減る場合が血流速度依存型の薬剤になります。

腎排泄型の薬剤でも、血中濃度の上昇に影響を与える要因が異なるということです。

血漿中遊離形分率（fuP）

血漿中のタンパク質に結合していない薬物の割合です。

fuPはfraction unbound in plasmaの頭文字です。

例えば、タンパク結合率が99％と50％の薬剤があり、タンパク結合率が1％低下した場合を考えてみましょう。

タンパク結合率が99％の薬剤のfuPは1％、タンパク結合率が50％の薬剤のfuPは50％となります。
タンパク結合率が1％低下すると以下のようになります。
・タンパク結合率99％→98％、fuP1%→2％（2倍）
・タンパク結合率50％→49％、fuP50%→51％（1.02倍）

タンパク質に結合していない遊離形薬物が効果を表しますが、上記のようにfuPが小さい薬剤はタンパク結合率の少しの変化だけで薬物血中濃度が高くなってしまうことが分かります。

つまり血漿中遊離形分率（fuP）の小さい薬物（20％以下）のタンパク結合の変化には注意が必要です。（20％はおおよその目安です）

タンパク結合依存型の薬剤はタンパク結合率の影響を受けやすい薬剤となります。

タンパク結合は主に薬剤と血漿アルブミンと結合するので、アルブミンが低下した状態（感染などの炎症、腎機能低下時、低栄養状態）やタンパク結合の競合など薬物相互作用などが考えられます。

パラメータの信頼性

パラメータ値の信頼性は“静脈投与時のデータ>経口投与時のデータ”となります。

経口投与時のパラメータはバイオアベイラビリティなどの影響を受けるため、誤差が出てきます。

誤差も計算していくと誤差が大きくなっていく可能性もあります。

分布容積もクリアランスも薬剤の特徴を検討するときは基本は静脈投与時のデータを使用します。

まとめ

薬物動態情報は、新薬など情報がまだ多くないときにどういう特徴の薬か判断する手助けになると思います。

薬物動態についてもっと深く知りたいかたは、専門書をご参照ください。

筆者は参考文献にもあげた『臨床薬物動態学』で勉強しました。ここでは説明できていないことも多いですので、是非！

正直難しい（笑）ですが考え方のイメージをつかめるとナルホドとなります。第Ⅰ部を何度も何度も読みました。計算式も記載されていますが、考え方の証明として計算式がある感じです。もちろん計算式を覚えた方が良いとは思いますが、この記事のように計算式を最小限しか覚えていなくても薬物動態のイメージはできます。暗記ではないので日常業務に応用できていますね！

今後、自分の勉強もかねて薬物動態情報のパラメータの収集と腎排泄型・肝代謝型、細胞外分布型・細胞内分布型、消失能依存型・血流速度依存型、タンパク結合依存型・タンパク結合非依存型といった特徴づけをしていきます。

専門書を読むのは苦痛という方に朗報！最近はマンガのものもでているようですね！

筆者自身は読んでおりませんが、学ぶツールの選択肢があることはいいことだと思います。

 

このブログもその選択肢のひとつになれば幸いです。